康熙三十六年（1697），高凤翰十五岁随父赴淄川教谕任。那里距名诗人王渔洋故里近，是文人汇集的地方，地方名士张元(殿传)、李尧臣(希梅)皆有才名，长于书画，凤翰和他们是同辈学友，相互切磋。环境使他从童稚时期接触到文墨的熏陶，打下了能诗善画的根基。
康熙四十八年(1709)，高凤翰二十七岁，秋天赴江西，在滕王阁得以拜见著名画家沈宗敬(恪庭)。相互探讨诗画，相互赠答。
康熙五十年(1711)，他时年二十九岁考取了秀才。由济南东归，住在安丘好友张在辛家。张工书画、篆刻，收藏极丰富。高是张的忘年之交，高在张府得见许多金石书画珍品，受益匪浅。
康熙五十年(1711)至雍正五年(1727)，凤翰先后漫游德州、济南、诸城、莱阳等地，游览名胜古迹，以诗文书画会友。
雍正六年(1728)秋，赴京应试(贤良方正)考列一等，在圆明园被召见，授修职郎，后授安徽歙县丞试用，当时六安州的知州卢见，曾向安徽巡抚程元章谈到他的才能，于是他先后代理歙县和绩溪县的知县。两江总督尹健善、高其倬，安徽巡抚徐本先后到安徽，对凤翰的才能感到惊异。
乾隆元年(1736)，皇帝有旨征召博学鸿词科考试，地方长官举荐凤翰，但未能实现。
乾隆二年(1737)，曾由扬州至镇江，访《瘗鹤铭》，读陆游题记。夏还扬州，五月二十五日，右手发病，不能动作。七月痹症加剧而至病废，遂去官寄居扬州寺中。在这期间，高凤翰与画坛革新派“扬州八怪”如金冬心、郑板桥、汪士慎、李方膺、边寿民等相投契，相互交流技艺、相互启发。激发了他具备既有传统功力，又有写实创新的能力，成了与“扬州八怪”一脉相通的画派。
乾隆六年(1741)，凤翰五十九岁，过淮北归，六月十七日达故里三里河村。他在江南共十四年(其中在扬州五六年)。凤翰归故里后，过着清贫的晚年生活。
高凤翰天资聪颖，童年时代就从家中藏书中学到不少东西。后来受当地名儒李世锡的指教，奠定了国学基础，对其后来在艺术方面的造就有很大的帮助。
29岁那年，高凤翰参加科考中秀才，次年去济南参加乡试，后又两度赴省，但屡试不中。
后至45岁，高凤翰方由胶州牧黄之瑞荐举应“贤良方正”特考，考列一等，授任安徽歙县县丞。在官场派系斗争中，高凤翰受诬下狱，经历了一番磨难。后虽冤案得昭雪，但使他对仕途失去了兴趣。
去官为民后，高凤翰侨居扬州，寄宿佛门僧舍。55岁时，他右手病残，改用左手舞文弄墨，自号“后尚左手”，刻制“丁巳残人”石章一枚，标志在丁巳年病苦废右手。他在扬州同“扬州八怪”一班文人十分投契，靠他们资助和自己卖画，维持了几年流浪生活。
59岁，高凤翰返归故里，8年后病逝。
高凤翰在文学艺术诸多领域有为人称道的成就，他的书法，他的绘画，他的诗作以及他的篆刻和藏砚都值得一提。
书法
高凤翰的右手书法严谨流畅，左手书法上溯魏晋风格，继承元明笔法，气韵流动，古趣横生，被人誉为明清两朝数百年间以左手擅长书法的，尚无人与之媲美并列。当时能得到其只字片幅不是易事。
“不抱云山骨，哪成金石心。自然奇节士，落墨见高襟。”是不是很熟悉？对，这就是高凤翰的书法作品《章草书》全诗，寓意书法作品的功底，要亲近云和山那样的风骨，才能求得金石之心。何谓云山风骨，就是像云一样潇洒飘逸变化无穷，圆转自如，像山一样坚毅挺峻，拥抱云和山的精髓，才能够体味到金石之心的真谛。后寓意为励志，意指不经历风雨，怎么见彩虹。
画作
高凤翰主工花卉山水，宋人雄浑之神和元人静逸之气在其作品中同时流露，艺术造诣十分精湛。高凤翰的画不拘成法，因而被人归于“扬州八怪”，也有将他列为“画中十哲”的。高凤翰的传世作品有《牡丹竹石图》轴等，并著有《南阜山人诗集》、《砚史》等书。 高凤翰在一黑陶罐上的诗刻和画有三足陶器的《博古图》花轴引起山东大学考古工作者的注意，后人们按图上提供的信息往胶州三里河求索，终于发掘出一处重要的古文化遗址。 青岛百花苑置有他的雕像。
诗作
高凤翰的诗成名较早，青年时代即负盛名。他的诗颇得明士王士祯的首肯，曾受渔洋遗命为私淑弟子。高凤翰文思敏捷，一次在两江总督尹继善举行的酒宴上，以雁名题，高凤翰提笔立就，其中不乏佳句，令友人交口称赞。他的诗、书、画、印被人称为四绝。高凤翰的藏砚也被人们肯定。
篆刻
高凤翰的篆刻以白文为主,早期以汉印为宗,后期白文笔画丰腴,而且留红极宽,不拘于法,妙趣横生。
受挫
高凤翰字西园，号南村，晚号南阜老人，一号石顽老人、松嫩道人、废道人等。他天资聪颖，很小就能吟诗，可惜仕途并不通达，44岁时才以县丞试用，虽有调迁，但终未能显赫。更出乎意料的是，他因为是两淮盐运使卢见曾的座上客，在卢见曾倒台时受了牵连，丢掉了并非锦绣的前程。
振作
受挫后，高凤翰便寓居扬州，开始了他鬻字卖画的生涯。不料，正当他潜心艺术之际，右手突患麻痹之症，不能再作字画。接连的打击，使得他有些措手不及。试想，他一定苦恼过，失望过。最终，他还是用左手拿起了毫管，重新起步，再做探索。
尽管是同一个大脑支配，左手却不像右手那么听使唤。写出来的字，与想象中的简直是大相径庭，甚至大有桀骜不驯之势。他也许有气极败坏之时，将笔掷于案上，而跺足长叹。他也许是在偶然一瞥中发现，这种不驯服的笔触，不正是他以往苦苦追求的天趣与老辣吗?平时，右手太听话，太认真了，所以很难体现出这种效果。左手却在生涩中，露出了这种渴求的表现方法的端倪，这真是不幸中的万幸，坏事中的好事呀!
无意中厾破了悟性的窗纸，高凤翰超脱了，兴奋了，以他顽强的意志，明澈的肝胆和刚刚开发的右脑支配下的左手，进入了创作的黄金时期。
成功
我们来看看这《书怀·石头城外放船行》草书轴，从流利的行笔和自然的气势中可以肯定是他右手未病前所书，从始至终有一种飘飘欲仙的韵味，但是不狂不怪，可谓放而不纵。如果高凤翰从未发病，这件作品很叮能就是一件佳作，他的书风就不会再发生质的变化。
就像宋代女词人李清照的词分前后期一样，高凤翰的书风也存在一个分水岭。李清照是以南渡为分界线的；高凤翰则以左右手的转换，完成这种变革的。让我们来看一看，他后期的草书《窗夜·纸帐生虚白》。同是一件草书轴，风格却有了质的飞跃。可能高凤翰本人也不敢正视这个现实，所以落款时加了“左手”二字。
左手的用笔随意性大大增强厂，很可能是它不太听话的缘故。首先用笔的轻重变化相当明显，有几个字格外突出，十分醒目。高凤翰并非驾驭不住自己的人手，而是有意借助它的“活跃”，从而变劣势为优势，加强提按，产生意想不到的变化。这几个字的突出，并没有打破整体的协调，由于这种加力是经过酝酿的，安排得比较巧妙，所以就像是一段乐曲中的几个强音，使人振奋，使人赏心，运用得真是恰到好处。特别是那个“兀”字，内容与形式达到了近乎完美的一致，仿佛足潮水回落时，高兀的礁石一样，急匆匆地扑入人们的眼帘，简直让你无法回避。