雍正六年（1728年）正月七日，钱大昕出生在江苏嘉定城西四十多里的望仙桥镇。钱氏祖籍常熟，明代正德年间，七世祖钱镃入赘嘉定管姓，遂定居于此。祖父钱王炯，父亲钱桂发，都是秀才，以教书为业。他刚满周岁时，祖父便教识字，五岁时，送至本村塾馆读书，十岁以后，又先后随祖、父到所在塾馆就学，并为他讲授历史故事和教习作诗。这对于他早年知识的增进，都起过重要的作用。
乾隆七年（1742年），年方十五岁的钱大昕离开家乡到嘉定县城，向著名学者曹桂发问学。当年，考中了秀才。在考秀才的过程中，他的文才受到了主考官刘藻的特别欣赏，在全县士林中也获得了较高声誉。先是本县宿儒王尔达（王鸣盛之父）慕其才而许婚季女。不久，城东坞城顾氏又延其至家课读子侄。这样，钱大昕学习更为勤奋。在坞城任教时，他于授徒之暇，“晨夕披览”，通读了顾氏家藏的《资治通鉴》、《廿一史》等大量史籍。 [1] 与此同时，他还留意著述，在阅读李延寿《南史》、《北史》两部史书时，手编《南北史隽》一册。几年之间的刻苦自学，已为他后来的学术成就奠定了初步的专业基础。
乾隆十四年（1749年），经由王鸣盛和时任紫阳书院院长王峻的推荐，钱大昕被破格录入苏州紫阳书院学习。紫阳书院建于清初，雍正初年经布政使鄂尔泰重修后，即由讲求心性之学改为稽古考文，学风为之一变，从而成为汉学家的一个重要阵地。书院之中宁谧的环境，浓厚的学术气氛都为他潜心经史提供了良好的条件，兼之有王鸣盛、王昶、曹仁虎等同窗好友相互质难问疑，不长时间，钱大昕的知识较之于前有了长足的进步。
乾隆十六年（1751年）春，高宗乾隆帝首次南巡。钱大昕因献赋称旨而被召诣江宁（今南京）行在，由乾隆帝亲自出题进行复试。评卷揭晓，钱大昕中一等二名。为此，乾隆帝特赐钱大昕为举人，当即任命为内阁中书。次年，他束装入都，到内阁票签房办事，自此开始了仕宦生涯。
乾隆十九年（1754年）中进士。复擢升翰林院侍讲学士。乾隆三十四年（1769年），入直上书房，教授皇十二子永璂书法。参与编修《热河志》，与纪昀并称“南钱北纪”。又与修《音韵述微》、《续文献通考》、《续通志》、《一统志》及《天球图》诸书。后为詹事府少詹事，提督广东学政。
乾隆四十年（1775年），钱大昕居丧归里，引疾不仕。嘉庆四年（1799年），仁宗亲政，廷臣致书劝出，皆婉言报谢。归田三十年，潜心著述课徒，历主钟山、娄东、紫阳书院讲席，出其门下之士多至二千人。晚年自称潜研老人。其学以“实事求是”为宗旨，虽主张从训诂以求义理，但不专治一经，亦不墨守汉儒家法。 乾嘉时期（1736-1820年）学者好言"实事求是"，钱大昕尤为突出。同时主张把史学与经学置于同等重要地位，以治经方法治史。 [2] 自《史记》、《汉书》，迄《金史》、《元史》，一一校勘，详为考证。萃其平生之学，历时近五十年，撰成《二十二史考异》，纠举疏漏，校订讹误，驳正舛错，优于同时其他考史著作。
其治史范围广于同时诸家。于正史、杂史而外，兼及舆地、金石、典制、天文、历算以及音韵等。对宋、辽、金、元四史，用功甚深，元史尤为专精。他曾打算重修《元史》，未成。著有《宋辽金元四史朔闰考》、《宋学士年表》、《元史氏族表》、《元史艺文志》、《元诗记事》、《三史拾遗》、《诸史拾遗》及《潜研堂金石文跋尾》等。除史学外，于所涉诸学，多有创获。《三统术衍》、《四史朔闰考》为其研治天文历算学的代表作，深为同时学者推重。“古无轻唇音”、“古无舌上音”，更是其在音韵学上的卓见。
钱大昕有《十驾斋养新录》，后世以之与顾炎武《日知录》并称，赞钱氏为“一代儒宗”。大昕并非知古而不知今的考据学者，他往往以考史论学的形式，隐寓对清廷弊政的不满。所着《十驾斋养新录》、《潜研堂文集》多所反映。乾嘉时期，首重经学，大昕力倡治史，既博且精，对转变一时学术趋向影响甚大。一生着述甚富，后世辑为《潜研堂丛书》刊行。
乾隆十九年（1754）进士，授翰林院编修，累官少詹事，督学广东。后历主钟山、娄东、紫阳书院，专心讲学和著述，与戴震、王念孙、王鸣盛、黄丕烈、顾广圻相互切磋，与经史文义、音韵训诂、典章制度、氏族地理、金石、历法，无不精研。
家富藏书，举家经史子集，考证文字得失，曾自述“官登四品不为不达，岁开七秩不为不年，插架图籍不为不富，研思经史不为不勤。因病得闲，困拙得安，亦仕亦隐，天之幸民”。
藏书处有“十驾斋”、“潜研堂”、“孱守斋”，宋刻元版手抄之本，达数十种。藏书钤有“万经”、“平生一片心”、“纶阁舍人”、“臣大昕”、“瀛州学士”、“东宫亚相”、“游于盛世”、“宫詹学士之章”、“年开七秩”、“南海衡文”、“钱大昕印”、“竹汀居士曾观”、“文学侍从”等印章。
著作主要有《廿二史考异》、《潜研堂文集》、《十驾斋养新录》、《唐书史臣表》、《元史艺文志》几十种，逾几百卷，前三种用力最多。《元史艺文志》著录元、辽、金之书，比倪灿《明史艺文志》、卢文弨《补志》收录图书要多。魏源著《元史新编》，其“艺文志”部分即仿钱大昕《艺文志》而稍作补充而已。另与他人合编《音韵述微》、《续文献通考》、《续通志》、《一统志》、《天球图》等。辑《潜研堂丛书》，收书20种。
钱大昕默坐观弈：一次，钱大昕在朋友家里看下围棋。一位客人几次输棋，他讥笑客人失算，总是想替他改放棋子，认为他赶不上自己。过一会儿，客人请求和钱大昕下棋。刚刚下了几个棋子，客人已经取得主动的形势。棋局快到中盘，钱大昕已不支。终局计算双方棋子，客人赢了十三子。以后有人邀请他观看下棋，钱大昕整天默默地坐着罢了。
钱大昕总结道，现在求学的人读古人的书，常常非议古人的错误；和现在的人相处，也喜欢说别人的错误。人本来就不可能没有错误，但是试试彼此交换位置来相处，心平气和地估计一下就能够认识别人的失误，也能看到自己的失误！