屈大均生于1630年（崇祯三年）10月10日，儿时随入赘邵家的父亲居住在南海县西场（即今之广州荔湾区西场）。1640年（崇帧十三年），随父亲归原籍番禺，恢复屈姓，更名大均。早年受业于陈邦彦门下，1646年（顺治三年）补南海县生员。
参与抗清斗争1646年（顺治三年）清军陷广州。1648年（顺治五年），屈大均参加其师陈邦彦以及陈子壮、张家玉等的反清斗争，同年失败。后至肇庆，向南明永历帝呈《中兴六大典书》，授以中秘书，不久因父殁急归。
早年受业于陈邦彦门下，深受其思想的熏陶。曾参与陈邦彦等人发动的抗清斗争，并在陈等人遇害后冒着风险收敛他们的遗骸。其后，为避免清廷的迫害，他入寺庙削发为僧，并将居所命名为“死庵”以示誓死不臣服清廷之意。其间，他以化缘为名奔走各地积极参与反清活动，并曾遣人送情报给抗清名将郑成功，欲引导郑的舟师沿海路进攻南京。
化缘云游四海1650年（顺治七年），清兵再围广州，屈大均为避祸，于番禺县雷峰海云寺削发为僧，法名今种，字一灵，名其所居为“死庵”，以示誓不为清廷所用之意。
1656年（顺治十三年），以化缘为名开始云游四海，奔走吴越、幽燕、齐鲁、荆楚、秦晋大地，北游关中、山西，入会稽至南京谒明孝陵，又上北京，登景山寻得崇祯死所哭拜，与顾炎武、李因笃、朱彝尊等交往。又东出山海关，留意山川险阻，暗图复业。他在辽东凭吊袁崇焕督师故垒，写下《出塞》及《塞上曲》等曲。返回关内后，积极游走于齐、鲁、吴、越之间，在会稽与魏阱、祁班孙等秘密联络郑成功，后张煌言率军沿江而上，克芜湖，取徽、宁，下州县三十余。
参与揭竿反清1660年（顺治十七年）秋，屈大均访南京，与朱彝尊同游山阴，参加祁氏兄弟的抗清活动。1662年，魏阱、钱瞻百、钱缵曾、潘廷聪等被杀于杭州，祁班孙遣戌宁古塔，大均避居桐庐。
1673年（康熙十二年），平西王吴三桂以蓄发复衣冠为号揭竿反清，屈大均赴桂参与其事，被委为广西按察司副司监督孙延龄军。未久，他因洞悉吴三桂借反清之名而行争霸割据之实的用心，遂托病辞职返回广东。
归乡潜心著作1674年（康熙十三年），台湾还归清廷之后，屈已停止反清活动，移志于对广东文献、方物、掌故的收集编纂，编成《广东文集》、《广东文选》。而为时人敬佩的是，他不顾清廷的禁令，撰写了《皇明四朝成仁录》，为明末清初的抗清志士歌功颂德，在明末的遗民中引起较大的反响。他并著述《广东新语》，记述广东的天文、地理、矿藏、草木、动物、文化、民族、习俗等方面的资料，被认为是一部史料价值甚高的广东地情书。屈大均的诗歌创作风格明快，是岭南诗界“三大家”之一，对近代的岭南诗风有着较大的影响。晚年的诗作大多流现出反清斗争的情愫。
1696年（康熙三十五年）6月27日，他在家乡病逝。死后，因其所著《皇明四朝成仁录》被人举报有反清情绪，雍正、乾隆两帝分别下令彻查并焚毁该书。
文学
屈大均具有多方面的文学才能，其中以诗的成就最高。据朱希祖先生《屈大均(翁山)著述考》一文考证，屈氏著作在经过雍正、乾隆年间三次严令禁毁之后，可考知的屈氏著述仍不下三十多种，在屈大均生前已刊行的诗集有《道援堂集》、《翁山诗外》、词集《骚屑》；去世后不久又刊行了新编《屈翁山诗集》及《岭南三大家诗选》等。虽然抗清复明、弘扬民族节气始终是屈氏诗文的主旋律，但其诗文中充满着关注社会、体恤民生的情愫。康熙年间，名士周炳曾为《翁山诗选》作序，称其诗能为各阶层人士(上至“当世士大夫”，下至“遐方僻壤，小生俗儒”)欣赏与夸赞，誉享海内，这也正是“翁山派”享誉后世的真实写照。有的学者指出，屈大均的诗文以爱国诗人屈原为楷模，效法注重民生的诗圣杜甫，但又自铸伟辞，开辟出自成一家的“翁山诗派”，形成词语璀璨瑰丽、情感沉烈恢宏、意象雄奇的独特风范，将文采美、性感美与理性美有机地结合在一起，“他的文采美发自情感美，而情感美又遵循着理性美，这种完美的结合，使得他的诗文具有动人心魄的艺术感染力。”
屈大均一生跋涉山川，联络志士，冀求恢复中华。“六十六年之中……险阻艰难，备尝其苦”（《生圹自志》）。所以发而为诗，主要就是写这种经历和情怀。如：“故国江山徒梦寐，中华人物又销沉”（《壬戌清明作》）；“万里悲风随出塞，三年明月照思乡”（《紫荆关道中送客》）；“今天降丧乱,日月颠其行。……山鬼纷媚人，前驱从两狼。忠诚夙所主，九死吾何伤”（《咏怀》之十二）；“圣贤耻独善，所贵匡时艰。太阿苟不割，蛟龙将波澜。箧中有《阴符》，吾生焉得闲”（《别王二丈予安》）等，都慷慨激越，饱含着壮志未申的不尽情意。
又如《过大梁作》、《塞上曲》、《寒上感怀》、《望云州》、《旧京感怀》、《早发大同作》、《鲁连台》、《咏怀》等，无不是他爱国忧国激情的表露。屈大均在另一些诗如《扬州感旧》、《白门秋望》、《猛虎行》、《大同感叹》、《民谣》、《菜人哀》、《高州大水作》、《雷女织葛歌》等篇中，对南明政权的腐败表示痛心。他对清朝的苛政进行了揭露和批判，对广大人民所受祸难疾苦表示深切的同情。屈大均诗的艺术特点是气魄雄放、笔力遒劲，富于瑰奇的想象，为“岭南三家”之冠。王瑛《岭南三大家诗序》评为：“如万壑奔涛，一泻千里、放而不息、流而不竭。其中多蛟龙神怪，非若平湖浅水，止有鱼鳖。”
屈大均的《广州竹枝词》其中一首为：“洋船挣出是官商，十字门开向二洋。五丝八丝广缎好，银钱堆满十三行。”不但地方色彩强烈，又是关于广州十三行的最早文字记录，至今仍是治史工作者研究十三行起源变革的主要史实依据。“以诗正史”，屈大均在这方面给后人留下了宝贵的历史文化财富。
其文沉浸秦汉，简洁高古，品格不凡。词作不多，然如〔紫萸香慢〕《送雁》、〔长亭怨〕《与李天生冬夜宿雁门关作》等，亦不愧为“声情激越，喷薄而出”，“纵横排□”（叶恭绰《广箧中词》）之作。
史志
屈大均的史学造诣也极高，贡献很大。他的《皇明四朝成仁录》记载了崇祯、弘光、隆武、永历四朝死节之士的事迹，成为研究南明史所必备的珍贵资料。
屈大均的另一部代表作《广东新语》记录了广东的天文地理、经济风物、人物风俗，它集各史志之所长，记述详实，内容丰富，具有极高的史料价值和学术价值，成为传世之作，历来评价极高，当代学者誉之为“广东大百科”。更具开创性的是，屈大均树立了以社会经济生活为中心的经世致用史学，并且“以诗为史”，在从封建传统史学向近代史学的过渡中起着先驱的作用。
科技
屈大均主张为人不尚虚华，为学不尚空谈，做事讲求实用，这一思想尤其表现在他注重国计民生，关心社会经济生活方面。屈大均身处中外经济文化交流前沿的广东，作为思想家，他比同时代人的高明之处在于他能挣脱传统的束缚，以博大开放的胸襟欢迎并赞赏这场巨大的变革，他高度肯定了岭南发达的商品经济，赞美粤人的商品意识，描绘发财致富的动人景象。
他的代表作之一《广东新语》，虽然不是一本专门的科学技术论著，但有学者统计其涉及科技问题的篇幅占了全书的68％，有十万字是属于农业方面的内容，还有2/3是有关国计民生方面的记载，全面地反映了明末清初广东的经济发展概貌。有些学者还专门探讨了屈大均对自然科学的研究，认为他注重科学实践，侧重综合研究和哲学概括，体现了朴素的辩证法思想。
屈大均站在时代的前列，为岭南商品经济呐喊助威，发挥了思想先驱的作用。这些都表明了中国传统观念在近代的转变已经在屈大均身上逐渐产生了，作为岭南社会率先走向近代化的一位思想先驱，屈大均对后人产生了不可低估的影响。